Édition du 11 Octobre 2021

Le Ministère des Solidarités et de la Santé a mis en ligne, le 10/07/21, le dossier de presse présentant le plan « Innovation Santé 2030 ». Intitulé « Faire de la France la première nation européenne innovante et souveraine en santé », ce plan de 7 milliards d’euros a été conçu par le Conseil stratégique des industries de santé (CSIS). En tout premier lieu, il faut noter que l’éditorial du Président de la République mentionne explicitement les maladies rares, signe de leur prise en compte dans l’agenda national. De même, Olivier Véran, le Ministre des Solidarités et de la Santé, annonce des mesures pour l’accès aux innovations par les patients, « notamment lorsque le besoin est non couvert ». Parmi les 7 axes annoncés, a minima 4 bénéficieront directement aux maladies rares (même si le dossier ne l’exprime pas explicitement, hormis pour l’axe 2) :

• l’axe 2, dont les trois domaines d’investissement prioritaires sont liés aux maladies rares, à savoir la biothérapie, la bioproduction de thérapies innovantes, et la santé numérique (par exemple avec la médecine dites « des 5 P » et le Health Data Hub).
• l’axe 3, qui propose quatre mesures pour les essais cliniques.
• l’axe 4, qui vise l’équité d’accès aux soins, ainsi que l’accès au marché pour les innovations.
• l’axe 5, qui concerne la dimension économique des soins.

Le septième axe prévoit la création d’une agence d’innovation en santé qui aura la charge, entre autres, de garantir la mise en œuvre du plan Innovation Santé 2030.

L’Agence de la biomédecine a mis en ligne son rapport d’activité, ainsi que son rapport médical et scientifique pour l'année 2020. Le premier revient sur une année marquée par la crise sanitaire et l’adaptation consécutive de l’Agence, ainsi que sur ses grandes orientations. S’il fallait en retenir l’élément le plus symbolique, c’est le changement de la signature de l’Agence, qui devient « Du don à la vie ». Quant au second rapport, trois domaines qui concernent plus spécifiquement les maladies rares.

Le dépistage et le diagnostic prénatal (DPN)

En termes de DPN, l’année 2020 confirme les tendances qui se dégagent depuis quelques années, avec une augmentation du nombre d’examens non invasifs (à partir du sang maternel), et plus généralement de l’utilisation des nouvelles technologies d’analyse de l’ADN: ADNlc (ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel), séquençage (panels de gène et exomes), ou encore ACPA (analyse chromosomique par puce à ADN; il s’agit d’une technique d’étude des chromosomes qui détecte des anomalies non visibles sur le caryotype, qui apporte une résolution diagnostique plus précise que les caryotypages classiques, et qui rend poreuse la frontière entre cytogénétique et génétique moléculaire).

La baisse du nombre de prélèvements invasifs (via amniocentèse, ou biopsie de villosités choriales) est corrélée à la diminution du nombre de caryotypes prénataux, et à l’augmentation du nombre d'examens d’ADNlc (ces derniers ayant d’ailleurs fait l’objet d’une recommandation de la Haute Autorité de Santé). Le dépistage via ADNlc reste largement dédié à la trisomie 21, qui représente 73% des pathologies détectées (pour plus de détail sur cette pathologie, voir le focus à la fin du présent article). Outre la publication de données relatives aux analyses d’ADNlc, l’Agence de Biomédecine publie pour la première fois les données relatives au diagnostic prénatal non invasif de maladies monogéniques (qui permet d’identifier, entre autres, des mutations de novo de l’ADN fœtal). Ce type de diagnostic suit une hausse de 114% (n=111 en 2020).

Quant aux autres technologies d’analyse de l’ADN, l’ACPA continue sa progression constante, l’analyse par panel de gène ne marque pas de différence notable par rapport à 2019, et l’analyse des exomes s’est fortement accrue (n=190 fœtus étudiés, contre 23 en 2019). Cette dernière hausse entraîne mécaniquement une hausse de 586% de la détection, via cette technologie, de fœtus atteints (n=41, contre 7 en 2019). Au total, l’activité de diagnostic prénatal en génétique moléculaire a concerné 2 712 fœtus pour 402 maladies génétiques différentes (selon la classification Orphanet). Si ces maladies sont, pour la plupart extrêmement rares, 21 maladies représentent une large part (64,3%) des examens réalisés. La mucoviscidose reste, de manière attendue (en raison de sa fréquence parmi les maladies rares), la maladie la plus souvent diagnostiquée dans le cadre d’un diagnostic prénatal via génétique moléculaire. De très nombreuses maladies génétiques sont si rares qu’elles ne sont l’objet que de quelques diagnostics par an.

Le diagnostic préimplantatoire (DPI)

Etant donné que le bilan d’un DPI se réalise à l’issue de la gestation, les données qui suivent concernent l’année 2019. Le DPI marque une progression annuelle de 10%, avec 35 maladies nouvellement détectées, sur 347 maladies pour lesquelles un DPI est possible (soit 389 gènes ; selon la classification Orphanet). Cinq centres de DPI existent sur le territoire national (essentiellement en métropole). Leur activité est variable, avec 27 maladies (soit 7,8%) accessibles à un DPI dans au moins 4 centres, et elle est diversifiée, avec 255 gènes (soit 65,5%) pour lesquels l’analyse est disponible uniquement dans un centre. Ceci se traduit par une hausse de 17,1% des couples qui ont bénéficié d’un DPI, et de 25,3% du nombre d’accouchements, soit au final de 311 enfants nés vivants.

La génétique postnatale

Contrairement à la génétique prénatale, qui implique un suivi lors de la grossesse, la génétique postnatale a été fortement impactée par les ruptures de services impliquées par la crise sanitaire. Ainsi, la diminution de 8,2%, par rapport à 2019, du nombre de personnes ayant bénéficié d’un examen de génétique constitutionnelle (n=491 403), est principalement due aux analyses de caryotypes et d’ACPA.
Quant aux analyses de génétique moléculaire, la crise a infléchi, voire inversée, la hausse constante, depuis 2016, de personnes testées. Ainsi, en 2020, leur effectif (n=414 972), pour les tests de maladies génétiques, est comparable à celui de 2019 (soit une baisse de 1%), alors que leur effectif (n=21 548), pour les analyses pharmacogénétiques, baisse de 43%. Les laboratoires ont toutefois mis à profit cette situation pour s’investir dans des interprétations d’examens qui accusaient des retards en raison de leur complexité. Les examens réalisés à des fins diagnostiques concernent 3 731 maladies différentes et 4 304 gènes (selon la classification Orphanet), soit une hausse respective de 17% et 3% (par rapport à 2019). Ces hausses dénotent la force des panels de gènes, qui testent plusieurs pathologies en un seul examen, et qui sont de plus en plus étendus (en nombre de gènes, avec une hausse de 42,2% des panels de plus de 500 kilobases, par rapport à 2019, et une hausse de 70% du volume d’acide nucléique analysé, par rapport à 2016).

Ces évolutions technologiques sont vectrices d’enjeux éthiques. Premièrement, le panel de gènes implique, entre autres, des gènes dits « de susceptibilité », qui sont peu compatibles avec l’arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales. Par ailleurs, le panel de gène et l’ACPA ont donné lieu à 35 déclarations de variations incidentes, dans le cadre du recueil d’information nouvellement imposé par l’Agence de Biomédecine (au sein des rapports annuels que doivent rendre les laboratoires). Des réflexions sont en cours pour faire modifier la loi de bioéthique et ses textes d’application, au sujet de la communication des résultats incidents.

Les maladies génétiques sont majoritairement rares, voire très rares, puisque 48% des maladies sont testées moins de 500 fois. Le développement de tests pour ce type de maladies pouvant être complexe, les laboratoires se sont généralement spécialisés. Ceux qui diagnostiquent jusqu’à 1000 maladies différentes sont l’exception, et 1078 maladies (soit 29,2 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (sur le territoire français). Plus de 45% des laboratoires (n=82) sont les seuls à proposer le diagnostic d’une maladie, et 21,5% d’entre eux (n=39) ne proposent qu’un ou deux diagnostics de maladies différentes. Ils ne sont pas isolés pour autant, puisqu’ils travaillent en réseau afin d’optimiser l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats (notamment pour les génomes), et que 112 d’entre eux déclarent travailler en lien avec au moins une filière de santé maladies rares. Au regard du nombre total d’examens réalisés en France, la part envoyée à l’étranger reste exceptionnelle (0,14%).

Si le nombre de laboratoires pratiquant une activité de génétique moléculaire (n=181) est constant depuis 2016 (avec une légère hausse jusqu’en 2018, contrebalancée par une baisse respective), et que le nombre de laboratoire pratiquant une activité de pharmacogénétique est constant depuis 2019 (n=56), le détail de leurs activités mute, évidemment, comme l’ont montré les précédentes lignes. En termes d’équipement, il faut noter une hausse du nombre de laboratoires pratiquant le séquençage de l'exome (WES) et du génome (WGS), avec respectivement 40 (contre 30 en 2019) et 4 structures (contre 3 en 2019), sachant par ailleurs que de nouvelles plateformes sont en cours de développement dans le cadre du Plan France Médecine Génomique. Alors qu’aucune déclaration de variation incidente n’a été déclarée, il faut s’attendre à des changements, en raison de l’évolution des technologies employées afin de limiter l’errance diagnostique, et en raison de l’évolution de la loi de bioéthique évoquée ci-dessus. L’Agence de la biomédecine déclare qu’elle portera une attention particulière à cette donnée.

Focus sur la détection prénatale de la trisomie 21

Le dépistage par ADNlc (ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel) réduit les prélèvements invasifs (sine qua non au diagnostic) pour deux raisons. Il permet d’affiner les données traditionnellement livrées par les marqueurs sériques maternels (MSM), en plus de les valider en recoupant les échantillons positifs (et donc, par élimination de faux positifs). Il est en effet appliqué jusqu’à un seuil de risque (MSM) de 1/1000 (là où, auparavant, les prélèvements invasifs étaient réalisés dès le seuil de 1/250), suivant en cela les recommandations publiées en 2018 par la HAS. Ainsi, l’économie de prélèvements invasifs est d’autant plus importante que ce nouveau type de dépistage est appliqué à un nombre supérieur de femmes, relativement à la détection d’échantillons positifs (et via l’abaissement du seuil de risque lié aux MSM). Plus concrètement, la technologie de l’ANDlc a entrainé la détection de 756 trisomies 21 par prélèvements invasifs (ce qui ne comprend pas tous les cas où des caryotypes fœtaux sont réalisés). Cette pathologie est également connue sous le nom de "Syndrome de Down".

L’application CEMARA a été fermée le 31 mai 2021, après 13 ans de service. Prémisse de la base nationale de données maladies rares (BNDMR), sa fonction était double. En premier lieu, elle permettait de collecter, en nombre limité, les données administratives et médicales (changement de prise en charge, type de pathologie, changement d’unité de prise en charge ou décès) des patients suivis dans les centres prenant en charge des patients atteints de maladies rares. Elle contribuait ainsi à l’élaboration et à l’évaluation des stratégies sanitaires. D’autre part, elle a également permis aux professionnels de santé de publier des articles sur l’épidémiologie de maladies rares, sur la découverte de nouveaux gènes ou syndromes ainsi que des case-reports. Base de données pionnière, elle a été un exemple en Europe et dans le monde. Créée en 2007, dans le cadre du 1er Plan National Maladies Rares (PNMR), pour rendre compte de l’activité des centres, elle a été progressivement remplacée à partir de 2017 par l’application BaMaRa, afin de répondre aux contraintes techniques de l’interopérabilité souhaitée dans le second PNMR. La migration des données dans BaMaRa ne concerne que les données du tronc commun, le recueil de spécialités à orientation de recherche n’ayant pas été repris dans BaMaRa (faute de compatibilité). Ces recueils de recherche sont assimilables à des cohortes. BaMaRa intègre par ailleurs des nouveautés importantes, et à termes la BNDMR permettra de mener des études, y compris sur le plan médico-social.