Edito
Chers lecteurs,
Nous vous informons que la prochaine newsletter sera exceptionnellement reportée d'une semaine, et paraîtra donc le 22 mars prochain.
Bonne lecture à tous.
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Bloom's syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Bloomsyndrome.pdf
Familial/Sporadic Glucocorticoid Resistance
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-glucocorticoidresistance.pdf
Sezary's syndrome
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-sezary.pdf
Microcephalia vera and microcephaly with simplified gyral pattern
Des chercheurs londoniens viennent d’identifier le premier gène impliqué dans la forme récessive de la cardiomyopathie dilatée idiopathique, une affection héréditaire dans la moitié des cas. Il s’agit du gène TNNI13, codant pour la troponine I, dont certaines mutations ont déjà été mises en cause dans la cardiomyopathie hypertrophique. Parmi 235 patients atteints de cardiomyopathie dilatée, McKenna et coll. ont découvert un sujet et sa sœur malades présentant une mutation homozygote -constituée de la substitution d’un nucléotide- du gène TNNI13. La troponine I mutée résultante n’était plus capable d’interagir avec ses partenaires, et d’assurer la régulation de la contraction et de la relaxation musculaire.
Des mutations du gène KCNH2, codant pour le canal potassique IKr, sont en cause dans les morts subites associées à un QT court. Telle est la conclusion d’une étude internationale réalisée sur trois familles touchées par un syndrome du QT court héréditaire accompagné d’une forte incidence d’arythmies ventriculaires et de morts subites. Les deux mutations faux-sens observées induisent un gain de fonction de IKr, responsable d’une réduction de la durée du potentiel d’action et de l’intervalle QT. Dans les deux familles présentant ces mutations, deux enfants de moins de un an sont décédés de mort subite, suggérant la possibilité d’un lien entre les mutations de KCNH2 et certaines formes de mort subite du nourrisson.
Le CDG syndrome (CDG I, CDG II, CDG x) est un groupe de maladies causées par des anomalies de la synthèse des glycoprotéines. CDG I (Ia à Ii) correspond à une absence partielle à totale des chaînes glycannes des N-glycoprotéines sériques. Trois équipes différentes de chercheurs (allemands, allemands-néerlandais, allemands-suisses-belges) viennent d’annoncer l’identification d’une neuvième forme de CDG syndrome de type I, CDG-Ik, liée à une anomalie de la première étape de mannosylation de la voie de N-glycosylation. Les observations biochimiques mettent en évidence un déficit en 1, 4-mannosyltransférase, la protéine responsable de l’ajout du premier résidu mannose au cours de la biosynthèse des oligosaccharides liés aux lipides. Ce mécanisme est confirmé par la présence de mutations sur le gène hALG1, codant pour cette enzyme. L’une d’entre elles, détectée par les trois équipes de recherche, entraîne une substitution du résidu sérine en position 258 de la protéine hALG1.
En 2003, des chercheurs avaient mis en évidence un lien entre l’autisme et des mutations du gène NLGN4, codant pour la protéine d’adhésion cellulaire neuroligine impliquée dans la formation des synapses. Des chercheurs français viennent d’identifier une mutation de ce même gène dans une famille touchée par un retard mental lié à l’X non spécifique, associé ou non à l’autisme. Il s’agit d’une délétion de 2 paires de bases provoquant, semble-t-il, une suppression du domaine transmembranaire de la neuroligine et des séquences participant à sa dimérisation, une étape nécessaire pour une interaction cellule-cellule normale. Ces résultats suggèrent qu’un défaut de la synaptogenèse est à l’origine de déficits du développement cognitif et des processus de communication. Le gène NLGN4 apparaît donc impliqué non seulement dans l’autisme, mais également dans les retards mentaux liés à l’X. Certaines formes de ces maladies pourraient avoir des origines génétiques communes.
Le syndrome de Klippel-Trenaunay (SKT) est une maladie vasculaire caractérisée par des malformations des capillaires, des veines et des vaisseaux lymphatiques, ainsi qu’une hypertrophie des os et des tissus mous. Afin de déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans la maladie, une équipe internationale a étudié un malade porteur de la translocation t(5 ;11)(q13.3 ; p15.1). Située au niveau du promoteur du gène VG5K, elle entraîne une augmentation de la transcription de ce dernier. De plus, une mutation ponctuelle de VG5K, baptisée E133K, a été mise en évidence chez 5 malades parmi 130, mais chez aucun des 200 sujets témoins. Tian et coll. ont donc analysé la protéine VG5Q et identifié une fonction de facteur angiogénique. Ainsi, une surproduction (dans le cadre de la translocation) ou un gain de fonction (chez les porteurs de la mutation E133K) de VG5K serait responsable d'une augmentation de l'angiogenèse, permettant d'expliquer certains signes du SKT, notamment l'augmentation anormale du nombre de veines capillaires dans les tissus atteints. Outre la découverte d’un gène impliqué dans le SKT, ces travaux ouvrent des perspectives cliniques et thérapeutiques. En effet, VG5Q constitue une cible potentielle pour les thérapies angiogéniques et anti-angiogéniques.
Dans une famille consanguine dont quatre fœtus étaient atteints d’une tétra-amélie (absence des 4 membres) autosomique récessive associée à des anomalies cranio-faciales et urogénitales, une équipe américaine a mis en évidence la présence d’une mutation non-sens homozygote sur le gène WNT3. Ce dernier code pour un élément de la famille des WNT, des glycoprotéines connues pour jouer un rôle dans le développement embryonnaire. La mutation identifiée chez les fœtus malades tronque WNT3 à sa terminaison amine, suggérant qu’une perte de fonction de cette protéine est responsable de la maladie. D’après ces observations, WNT3 semble être un élément essentiel aux premières étapes de la formation des membres, ainsi qu’au développement cranio-facial et urogénital.
La maladie de Leigh est une encéphalopathie nécrosante suraiguë qui se manifeste dans les premiers mois de vie. Elle est causée par divers déficits enzymatiques, dont un résultant d’une mutation du gène ATPase6 de l’ADN mitochondrial. Chez un garçon atteint de la maladie de Leigh et décédé à l’âge de 9 mois, des chercheurs italiens et grecs ont identifié pour la première fois une mutation de l’ADN mitochondrial située dans une région conservée codant pour la sous-unité 3 de l’enzyme NADH deshydrogénase.
Deux équipes européenne et américaine annoncent simultanément la découverte du gène codant pour la vitamine K-époxyde-réductase (VKOR). Cette enzyme est impliquée dans le recyclage de la vitamine K, de sa forme oxydée à sa forme réduite. En effet, la vitamine K réduite est oxydée par une carboxylase vitamine K-dépendante au cours de l'activation de certains facteurs de la coagulation sanguine. Situé sur la région chromosomique 16p12-q21, le gène VKORC1 code pour une enzyme de 163 acides aminés porteuse d’au moins un domaine transmembranaire. Les déficits multiples en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K sont donc causés, soit par des mutations de VKORC1, soit par des mutations du gène de la vitamine K-dépendante-carboxylase . L’identification de la structure tridimensionnelle de VKOR aidera à la mise au point de nouveaux anticoagulants, plus puissants et plus simples à utiliser que ceux qui existent actuellement (la warfarine, par exemple).
La myopathie à bâtonnets (myopathie à némaline), identifiée par la présence d’amas de bâtonnets dans les cellules musculaires, présente une forte hétérogénéité génétique. Six gènes différents y sont associés, tous codant pour des protéines liées au sarcomère. C’est le cas de ACTA1, codant pour l’alpha-actine, muté chez 15% des malades environ. Une équipe britannique est parvenue à caractériser les effets de la mutation ponctuelle Met132Val du gène ACTA1 chez un patient atteint d’une forme modérée de myopathie à némaline. Si l’ARNm mutant et la protéine sont bien exprimés dans les cellules musculaires, la polymérisabilité de l’actine mutée est en revanche réduite, entraînant une altération de la fonction des filaments fins. Cette caractérisation d’une protéine mutée d’actine humaine est une première, et démontre la possibilité de déterminer les conséquences physico-chimiques d’autres mutations de l’actine, à l’origine de formes plus sévères de nemaline myopathie, ou de cardiomyopathies dilatées et hypertrophiques.
En octobre dernier, des chercheurs italiens présentaient les effets prometteurs du 4-phénylbutyrate de sodium, un agent inhibiteur de l’histone désacétylase, sur des fibroblastes de patients atteints d’amyotrophie spinale (SMA) à divers degrés. Son utilisation in vitro avait entraîné une augmentation des transcrits SMN2 complets, et celle des protéines SMN et du nombre de structures nucléaires la contenant. La même équipe publie les résultats d’un essai clinique destiné à évaluer la tolérabilité et l’efficacité du phénylbutyrate (PB) chez des patients atteints de SMA type 2. Dix malades âgés de 2 à 13 ans ont reçu oralement 500mg/kg/jour de PB (triButyrate ®) pendant 9 semaines, en alternant 7 jours avec traitement et 7 jours sans. Le traitement s’est traduit par une augmentation significative de la fonction motrice, mesurée à l’aide de l’échelle Hammersmith, à la 3ème et à la 9ème semaine, et une amélioration de la qualité de vie. Les effets étaient plus marqués chez les plus jeunes enfants. Ainsi, le phénylbutyrate administré de manière intermittente pendant 9 semaines pourrait être efficace et sans effet secondaire pour le traitement de la SMA de type 2. Des essais randomisés, en double aveugle, contre placebo, sont nécessaires pour confirmer ces premiers résultats prometteurs.
La glycogénose de type 2 (maladie de Pompe) est une maladie autosomique récessive caractérisée par un large spectre phénotypique et une hétérogénéité génétique. Des chercheurs néerlandais ont étudié 29 patients et identifié 55 mutations pathogéniques (34 différentes, dont 22 nouvelles) sur le gène codant pour l’alpha-1,4-glucosidase acide. L’observation des phénotypes associés démontre une forte association entre la nature des mutations et les signes cliniques. Ainsi, grâce à la détermination d’une corrélation génotype-phénotype, l’analyse ADN constitue un outil utile pour prédire l’évolution de la maladie.
Des médecins de l’Institut Gustave Roussy (France) ont mené une étude épidémiologique génétique sur le neuroblastome, afin d’estimer la proportion de cas héréditaires, et la pénétrance. Ils se sont basés sur l’histoire familiale de 426 enfants traités pour un neuroblastome au sein de l’Institut. Un caractère héréditaire a été retrouvé pour 5 d’entre eux (1,2%), associé à une proportion significative de sujets atteints parmi leurs proches. En revanche, le risque de développer un neuroblastome était faible pour les frères et sœurs : 0,2%. La proportion de tumeurs héréditaires a été évaluée à 3,5%, avec dans ces cas une pénétrance de 11,4%. Ainsi, les facteurs de susceptibilité au neuroblastome sont vraisemblablement transmis de manière dominante, avec une faible pénétrance, et ne concernent qu’un petit nombre de malades. Le risque pour les frères et sœurs est très faible. La possibilité d'une susceptibilité génétique non-spécifique, augmentant faiblement la probabilité de développer un autre type de cancer, est évoquée et nécessite des études complémentaires.
La polypose adénomateuse familiale (PAF) est causée, dans 80% des cas, par des mutations germinales du gène APC (adenomatous polyposis coli), codant pour une protéine sous-membranaire impliquée dans l’assemblage des microtubules. Une étude danoise montre que des sujets atteints de PAF sans mutation identifiée du gène APC, présentent un phénotype sévère : apparition précoce des premiers symptômes (31,2 ans contre 36,3 ans dans les cas de mutations sur APC) et décès rapide (39,6 ans contre 47,4 ans). Cependant, ces malades développent peu d’adénomes colorectaux et présentent un faible risque de polypose des glandes fundiques et d’atteinte du tractus intestinal supérieur. De plus, ils ont moins de proches touchés par la maladie (2,3 contre 4,6 par famille). En l’absence de mutation identifiée du gène APC, il faut donc envisager un phénotype sévère, notent les auteurs. Le malade concerné et ses proches doivent bénéficier d’un conseil génétique et d’un suivi prophylactique régulier.
Plusieurs mécanismes expliquant la pathogénèse du syndrome de Moebius (diplégie faciale, malformation des membres) ont été envisagés, y compris l’ischémie prénatale. Les travaux récents d’une équipe canadienne vont dans le sens de cette hypothèse. Sur une période de dix ans, les chercheurs ont identifié sept cas de syndrome de Moebius, tous caractérisés par une paralysie faciale bilatérale incomplète. Sur les scanners tomographiques, disponibles pour six malades, une calcification du tronc cérébral apparaissait dans cinq cas. Détectée dès le 7ème jour de vie, cette calcification n’évoluait pas dans le temps, suggérant une condition statique d’apparition prénatale. Ces observations supportent bien l’hypothèse d’un syndrome de Moebius secondaire à une ischémie cérébrale prénatale.
L’ataxie spinocérébelleuse type 17 est causée par une expansion anormale des triplets CAG/CAA sur le gène codant pour la protéine de liaison à la boîte TATA (TBP). Selon des travaux antérieurs, le nombre normal d’unités de trinucléotides est 42 ou moins. Cependant, certains sujets sains présentent autant de répétitions que des sujets malades. Une équipe japonaise a donc cherché à déterminer plus précisément le nombre minimum de répétitions au-dessus duquel la maladie est obligatoirement présente. Après analyse de 734 patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse, ils ont conclu que 44 répétitions au moins étaient requises pour causer la SCA17.
Le projet « Angiokératome Action Fabry » est une initiative des laboratoires TKT5S, producteurs du traitement enzymatique de substitution Replagal®, indiqué dans la maladie de Fabry. Il a pour objectif de déterminer l’incidence de la maladie de Fabry chez les Caucasiens, mais également dans les populations antillaises et asiatiques. S’il enregistre une forte participation, il permettra aussi le recueil de données épidémiologiques et la détection de formes atypiques de la maladie. Soutenu par la Fédération française de dermatologie, « Angiokératome Action Fabry » est proposé à l’ensemble de la communauté dermatologique, hospitalière ou libérale française. Les dermatologues souhaitant participer à ce projet peuvent s'adresser au président de leur association, ou à TKT5S (eva.begaud@tkt5s.com).
Le registre international en ligne MSBase (http://www.msbase.org/), spécialisé dans le suivi de patients atteints de sclérose en plaques (SEP) et financé par « Serono Symposia International Foundation », vient de lancer une étude internationale prospective. Son objectif : évaluer l’efficacité à long terme des médicaments homologués influençant le cours de la maladie, pour retarder la manifestation ou diminuer le taux de progression du handicap chez les patients atteints de SEP. L’étude prévoit d’inclure 5 000 patients du monde entier quel que soit leur traitement, et de les suivre au moins une fois par an pour une période minimum de cinq ans. Tous les neurologues sont invités à y participer, et peuvent demander un kit d’inscription à MSBase en contactant info@MSBase.org ou Serono Symposia International Foundation (+39 06 70 384 677).
Le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), le NLM (National Library of Medicine) et le NCBI (National Center for Biotechnology Information), trois composants de l’Institut de la Santé américain (NIH), viennent de lancer la première base de données sur les transplantations de cellules souches du sang et de la moelle : dbMHC. Elle renferme les données générales (âge, sexe, origine), génétiques (notamment les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité), et cliniques concernant plus de 1 300 donneurs et receveurs du monde entier. Cet outil devrait aider les médecins à prévoir l’issue d’une transplantation, et à définir des thérapies adaptées aux besoins spécifiques de leurs patients.
Consulter la base de données dbMHC.
Le Plan Greffes 2001-2003 prévoyait le recrutement de 30 000 nouveaux donneurs sur trois ans. Il n’a pas atteint son objectif puisque seulement 20 000 volontaires se sont inscrits sur le fichier français de donneurs de moelle osseuse ou de cellules souches hématopoïétiques (FGM). Pour améliorer les résultats des greffes et venir plus efficacement au secours des malades, le FGM a un besoin urgent de donneurs, préférentiellement des hommes âgés de 18 à 40 ans, en bonne santé, prêts à donner leur moelle à un malade qu’ils ne connaîtront pas, et résolus à être donneur volontaire à n’importe quel moment, c’est-à-dire s’engageant à fournir à France Greffe de Moelle ses modifications de résidence.
Les personnes désirant se porter volontaires peuvent consulter le site http://www.fgm.fr/ ou s’adresser à l’Etablissement français des greffes : 0 800 20 22 24 ou à l’association Capucine : 03 28 20 30 49.
Il existe aussi un réseau mondial de donneur de moelle osseuse (http://www.bmdw.org/) destiné à collecter les typages HLA de donneurs de cellules souches ou les unités de sang placentaire, et à coordonner leur diffusion au plan international. Il compte aujourd’hui près de 9 millions d’inscrits. Sa consultation est réservée aux professionnels.
Le rapport de la commission d’orientation du Plan National Santé-Environnement, remis au 1er ministre le 12 février dernier, est plutôt inquiétant. Outre la mise en évidence d’une forte augmentation de l'incidence des cancer (+35% en 20 ans), il présente l’existence de risques reprotoxiques (effets sur les fonctions reproductives des hommes et des femmes, et sur leur descendance) liés aux expositions environnementales. Ainsi, l’exposition à de fortes doses de radiations ionisantes in utero a été associée à des microcéphalies et des retards mentaux. Une relation est établie entre l’exposition des enfants, in utero ou lors de l’allaitement, aux résidus de contaminations environnementales par les polychlorobyphényles, et les troubles de leur neurodéveloppement. D’autre part, le registre d’Ile-de-France fait état d’un quasi doublement des cas de malformations en 20 ans (1981-2000). Un chiffre alarmant, même si l’on tient compte d’un probable sous-enregistrement de 15 à 20% dans les deux premières années. Le rapport complet est disponible sur le site de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire Environnementale.
Le « British Medical Bulletin » consacre également l’intégralité de son dernier numéro à l’impact de la pollution environnementale sur la santé. Les auteurs d’un article sur les anomalies congénitales indiquent qu’il y a relativement peu de contaminants environnementaux dont l’implication dans ces malformations est prouvée. Cependant, ils existent, d’où la nécessité de prévenir les risques en réduisant les expositions aux tératogènes potentiels avant la conception et pendant les premières semaines de grossesse.
La Fondation de France lance un appel d’offres pour le financement de projets de recherche cardiovasculaire dans tous les domaines : du fondamentale à la prévention en passant par la recherche clinique. En raison d’un leg affecté aux enfants nés avec une anomalie cardiaque, un ou deux projets traitant de ce thème seront subventionnés. Les dossiers, à renvoyer avant le 19 mars 2004, peuvent être téléchargés sur le site : http://www.fdf.org/.
La Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie lance un appel à candidatures 2004 pour des bourses (15 000 euros) et contrats de recherche (30 000 euros) concernant toutes les recherches sur l'épilepsie. Les dossiers de candidatures, à renvoyer avant le 27 mars 2004, sont disponibles à l’adresse http://www.fondation-epilepsie.fr/frame.html?fondation/actualites.html' ou au secrétariat de la Fondation : 01 47 83 65 36.
Pour l’année 2004, la société de néphrologie propose :
- des allocations de recherche d’un montant de 15 000 euros pour des projets concernant les thèmes suivants : physiopathologie ou traitement des maladies rénales ou métaboliques, hypertension artérielle, insuffisance rénale chronique, épidémiologie des maladies rénales et maladies rénales génétiques.
Les dossiers, téléchargeables à l’adresse http://www.soc-nephrologie.org/bourses/bourses.html, sont à renvoyer avant le 1er mai 2004 au Dr Philippe Vanhille : vanhille-p@ch-valenciennes.fr, 03 27 14 30 89.
- des bourses de voyage pour participer aux Journées de Néphrologie de Marseille en octobre 2004 (prise en charge des frais de séjour et de transport). Les internes en néphrologie intéressés par ces bourses doivent envoyer une lettre de candidature, un CV et une lettre de parrainage du chef de service avant le 1er septembre 2004 au Dr Philippe Vanhille : vanhille-p@ch-valenciennes.fr, 03 27 14 30 89.
L’Association pour la Prévention, le Traitement et l’Etude des Polyposes Familiales organise, le 13 mars prochain, à 9h30, à l’hôpital Broussais (Paris, locaux de la Plate-Forme Maladies Rares), une réunion d’information sur la polypose adénomateuse familiale. Renseignements au 01 60 15 07 43.
L'association Neurofibromatoses et Recklinghausen organise, les 26 et 27 mars prochains, à Paris, une journée consacrée aux neurofibromatoses. Le programme est disponible à l'adresse suivante : http://www.anrfrance.org/communiques/journees_nf_2004_programme.pdf.
Renseignements et incriptions : Monique Prigent 01 48 44 48 90, Anne Henrion 05 61 30 03 37.
Dans le cadre de l’Assemblée générale de l’association Assymcal (Association des malades du syndrome de McCune / Albright et de dysplasie fibreuse des os) le 17 avril prochain, à Marseille, des spécialistes interviendront sur les thèmes suivants : la relation entre les troubles endocriniens et osseux dans le McCune-Albright, la prise en charge orthopédique des fractures chez l’enfant et l’adulte et la prise en charge de la dysplasie fibreuse des os. Renseignements : Philippe Brun 06 76 34 15 59.
19 et 20 mars 2004 - Paris (France)
Contact : Pour les informations scientifiques : razavi@necker.fr, pour les informations générales : info@global-studio.it.
Programme sur le site de la Société Française de Foetopathologie.
13 au 17 avril 2004 - Strasbourg (France)
Contact : Renseignements et programme : http://www.b-c-a.fr/frames.cgf?URL=manifs.cgf&ID=105
15 avril 2004 - Strasbourg (France)
Contact : BCA, 01 41 06 67 70, Jnlf2004@b-c-a.fr
Cette réunion est organisée par le Comité d’Interface des Neurosciences dans le cadre des Journées de Neurologie de Langue Française.
18 au 22 avril 2004 - Tours (France)
Contact : 01 44 64 15 15, isaa2004@colloquium.fr.
Programme : http://www.orpha.net/docs/sympoamyloid.pdf
7 mai 2004 - Paris (France)
Contact : Mme Souchet, 01 58 41 21 71, michele.souchetsfdan@cch.ap-hop-paris.fr.
La matinée sera consacrée aux anomalies de la fosse postérieure, l'après-midi à certains sujets d'actualité et au devenir des malades à l'âge adulte (notamment pour la mucoviscidose, la drépanocytose, et l'ambiguïté sexuelle).
12 au 15 juin 2004 - Munich (Allemagne)
Contact : http://www.eshg.org/eshg2004/, eshg@medacad.org.
28 et 29 juin 2004 - Paris (France)
Contact : Secrétariat SFTCG : 06 85 07 69 05
http://www.orpha.net/docs/SFTCG.doc