Édition du 10 Octobre 2005

La trisomie 21 est une anomalie chromosomique qui fait référence à la présence d'un chromosome supplémentaire sur la paire 21. Reproduire cette anomalie dans un modèle animal est difficile dans la mesure où les chromosomes ne sont pas identiques d’une espèce à l’autre. Chez la souris, les gènes équivalents à ceux du chromosome 21 sont dispersés sur trois chromosomes différents. Un modèle animal correct faisait ainsi défaut pour étudier les mécanismes de la trisomie 21. Une équipe de Grande-Bretagne a créé un modèle murin en insérant une copie du chromosome 21 humain dans des cellules souches embryonnaires de souris, puis en injectant celles-ci dans des embryons de souris. Les animaux obtenus sont porteurs d’environ 92% des gènes humains du chromosome 21. Les souris dite «transchromosomique» ont ainsi développé certaines caractéristiques des personnes avec trisomie 21 : difficultés d’apprentissage et de mémorisation, une mâchoire inférieure légèrement plus petite et des problèmes cardiaques congénitaux. Les auteurs poursuivent leurs analyses pour déterminer jusqu’à quel point ces souris reproduisent le syndrome humain de Down.

La chorée de Huntington est une maladie neurodégénérative qui se transmet selon un mode autosomique dominant et se manifeste en général chez l'adulte. Elle débute par des troubles moteurs (syndrome choréique) et/ou comportementaux, voire des troubles psychiatriques (syndrome dépressif). Parallèlement à l'évolution progressive des troubles moteurs, apparaissent des troubles de l'articulation et de la déglutition, et une démence s'installe. Cette pathologie est due à une accumulation neuronale de la huntingtine mutée rendue toxique par une expansion de glutamine.
Une équipe américaine a examiné les effets du clioquinol (5-chloro-7-iodo-8-hydroxy-quinoline) sur des modèles cellulaires et animaux de la chorée de Huntington. Ajouté à des cellules en cultures exprimant la forme mutée de la huntingtine, le clioquinol diminue le taux de mort cellulaire et réduit l’accumulation des protéines mutantes. L’administration de cette molécule à des souris modèles de la maladie de Huntington (R6/2) améliore sensiblement le phénotype pathologique, au bout de huit semaines. Les effets principaux observés sont une diminution de l’accumulation des agrégats de huntingtine mutée, une amélioration des capacités motrices, une réduction de la perte de poids, une normalisation des concentrations sanguines en glucose et insuline et une augmentation de la durée de vie.
La clioquinol est un chélateur d’ions métalliques avec des propriétés antiseptiques et antiparasitaires. Il a montré des effets positifs dans le traitement de la maladie d’Alzheimer au cours d’un essai clinique de phase II publié en 2003. Il est toutefois interdit en usage interne dans de nombreux pays à cause de ses effets secondaires neurotoxiques. Cette toxicité intervient cependant à des doses plus élevées que celles utilisées en essai clinique, et est prévenue par l’administration concomitante de vitamine B12. Les auteurs suggèrent que le clioquinol est une molécule candidate pour la thérapie de la maladie de Huntington et des autres pathologies avec expansion de glutamine.

Le syndrome de Gilles de la Tourette (SGT) est une pathologie neuropsychiatrique survenant dans l’enfance ou l’adolescence. Les patients présentent de multiples tics musculaires et vocaux, d'intensité fluctuante et de symptomatologie variable dans le temps. Un syndrome d'hyperactivité avec déficit de l'attention et/ou des traits d'un trouble obsessionnel-compulsif sont rapportés chez 25 à 35% des enfants avec SGT. Les mécanismes physiopathologiques qui interviennent sont mal élucidés. Les explorations par imagerie cérébrale ont montré des altérations dans les régions du putamen et du noyau caudé, appartenant au ganglion basal, proche de la région thalamique. Afin de rechercher de possibles altérations des populations de neurones dans ces régions cérébrales, une équipe américaine a comparé les tissus de ganglions basaux d’individus ayant souffert de SGT avec ceux de témoins sains pour cette pathologie. Ils ont ainsi mis en évidence des changements compatibles avec une anomalie de la migration de certains neurones GABA rapides exprimant la parvalbumine. Ces modifications suggèrent une altération fondamentale du circuit cérébral cortico-striato-thalamique impliqué dans les mouvements involontaires, dans les cas de SGT sévères et persistants.