Édition du 13 Avril 2010

Le syndrome de Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL) est une maladie neurologique caractérisée par une paralysie pontobulbaire progressive associée à une surdité neurosensorielle progressive et sévère. Dans un premier temps, Green et coll. ont réalisé une cartographie par autozygotie, dans une famille au sein de laquelle deux cousins sont touchés par la maladie, afin de déterminer la zone chromosomique potentiellement impliquée. Cette première analyse ayant identifié une zone comportant 44 gènes, un séquençage systématique a permis de pointer une mutation décalante dans l’exon 5 de la phase codante « C20orf54 ». Cette mutation était présente à l’état homozygote chez les deux individus malades, et à l’état hétérozygote chez les membres sains de la famille. Le séquençage de cette phase codante chez 7 autres patients, issus de 6 autres familles, a systématiquement mis en évidence la présence de mutations faux-sens (touchant des résidus conservés) ou non-sens. Aucune de ces mutations n’a été retrouvée parmi 210 chromosomes contrôles. La fonction de la protéine incriminée est très probablement celle de transporteur de la riboflavine. Enfin, les auteurs font remarquer que la déficience en riboflavine provoque une atteinte clinique clairement différente du syndrome BVVL, et que le rôle de ce transporteur dans le système nerveux est encore inconnu.

Le syndrome de Potocki-Lupski (PTLS) est une maladie dont les signes cliniques sont une hypotonie infantile, un retard staturo-pondéral, un déficit intellectuel, une forme d’autisme et d’autres anomalies comportementales, des apnées du sommeil, et des anomalies structurales du cœur. Il est établi que ce syndrome est causé par une microduplication dans la région 17p11.2, la majorité des cas observés présentant une duplication récurrente de 3,7Mb à ce niveau du chromosome 17. Dans cette étude, Zhang et coll. s’intéressent à des patients atteints de ce syndrome, mais dont la duplication, toujours dans la zone 17p11.2, est différente : une duplication récurrente « non-commune », de 5Mb, et différentes duplications non récurrentes dont la taille varie de 0,41 à 13,3 Mb. L’identification de la plus petite zone de recouvrement (125kb) entre toutes les duplications a permis de suggérer un rôle central du gène RAI1, seul présent dans cet intervalle. La délétion ou mutation de ce gène avait déjà été rendue responsable du phénotype « Smith-Magenis », et avait été identifiée comme facteur de susceptibilité pour l’autisme. De plus, un modèle murin de duplication du gène RAI1 présente un certain nombre de phénotypes proche de ceux du PTLS. L’ensemble de ces données permettent de proposer un rôle majeur au gène RAI1 dans la pathogenèse du syndrome de Potocki-Lupski, mais aussi d’analyser plus en détail la dynamique chromosomique importante de cette zone du bras court du chromosome 17.

La brachydactylie de type E (BDE) est une malformation congénitale des doigts, caractérisée par un raccourcissement variable des métacarpes et parfois des métatarses, et par une hyperextensibilité des articulations des mains. La BDE est transmise selon le mode autosomique dominant. L’étude de patients issus de 5 familles a permis de décrire plusieurs mutations, une délétion de 907kb et 4 mutations nucléotidiques ponctuelles, touchant le gène PTHLH. Ce gène code pour une protéine proche de l’hormone parathyroïdienne (PTHRH, pour parathyroid hormon related protein) dont la fonction sur le développement squelettique est avérée. Aucun de ces patients ne portait de mutations sur les gènes HOXD13 et GNAS, impliqués dans certains symptômes présentant une brachydactylie.
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Les neuropathies motrices distales forment un groupe hétérogène de maladies, du point de vue clinique et génétique. Les atteintes concernent principalement les motoneurones du système nerveux périphérique, provoquant un affaiblissement puis une atrophie progressive des muscles. Une forme de neuropathie motrice distale liée à l’X avait été décrite dans deux familles, permettant ainsi de cibler une région chromosomique de 14,2 Mb et comportant plus de 50 gènes. Dans une étude publiée le 12 mars dernier, Kennerson et coll. montrent que deux mutations, identifiées au sein de ces deux familles, sont responsables du phénotype de neuropathie motrice distale. Ces mutations faux-sens touchent le gène ATP7A, un transporteur du cuivre, dont certaines mutations sont responsables de la maladie de Menkes ou du syndrome des cornes occipitales. Il est intéressant de noter qu’aucune neuropathie motrice n’est observée dans ces deux maladies, et qu’un seul gène peut donc être impliqué dans trois maladies distinctes.

La leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur T (T-ALL) se caractérise par la transformation de cellules progénitrices des lymphocytes T. Ce cancer touche principalement les hommes, ce qui trahit l’implication de gènes portés par le chromosome X. Dans cette étude, les auteurs montrent que le gène PHF6 (pour Plant Homeodomain Finger 6) a subi des mutations ou des délétions dans 16% des cas pédiatriques et dans 38% des cas adultes analysés, le positionnant donc comme un gène majeur dans la pathogenèse de la T-ALL.
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Les arthrogryposes distales (AD) sont un ensemble de maladies associées à des contractures congénitales, existant à des degrés très variables, et coexistant, ou non, avec d’autres signes tels que des anomalies cranio-faciales ou des scolioses. L’AD de type 1 est la plus courante et, chez ces patients, seules des contractures des pieds et des mains sont observées. Dans cet article, Gurnett et coll. exposent l’analyse de deux familles dans lesquelles la maladie, à transmission autosomique dominante, est due à deux mutations faux-sens dans la séquence codante du gène MYBPC1 (pour Myosin Binding Protein C1). La pénétrance du phénotype est totale dans ces deux familles, mais la manière dont la maladie se développe n’est pas expliquée ici, elle ne semble pas, en tout cas suivre les mêmes mécanismes que les cardiomyopathies hypertrophiques causées par des mutations du gène MYBPC3.

Le syndrome ARC est une maladie multisystémique caractérisée par une arthrogrypose neurogène, un dysfonctionnement tubulaire rénal et une cholestase néonatale avec une activité sérique réduite en gamma-glutamyl transférase. Le gène VPS33B avait été associé à 75% des occurrences de ce syndrome complexe. Dans cet article, Cullinane et coll. mettent en évidence l’implication de mutations du gène VIPAR chez sept patients de familles différentes, et présentant tous le phénotype caractéristique du syndrome ARC. La protéine VIPAR forme un complexe avec VPS33B, et joue ainsi un rôle dans les mécanismes de trafic intracellulaire et donc dans la polarisation des cellules épithéliales, via une interaction avec la protéine Rab11.

L’ataluren est un médicament développé par PTC Therapeutics, Inc. et Genzyme Corporation pour soigner les patients atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker. Il s’agit d’une stratégie de saut d’exon, visant à permettre la synthèse d’une dystrophine fonctionnelle. Dans notre précédente lettre, nous annoncions l’échec de l’Ataluren dans les essais cliniques de phase 2B. Nous vous prions d’excuser cette grave erreur : en effet l’Ataluren ne présente pas d’effet en phase 2B, et tant mieux pour lui, cela signifie qu’il ne présente pas d’effet secondaire néfaste pour les patients. Les tests continuent donc, notamment pour mettre en évidence l’efficacité de ce produit prometteur : jusqu’à présent, le test des six minutes de marche n’a pas montré un effet statistiquement significatif sur les patients.

A noter que ce même ataluren est actuellement en test de phase 3 pour une utilisation sur des patients atteints de mucoviscidose (mutation non-sens de CFTR), et en test de phase 2A pour une utilisation dans des cas d’hémophilie (mutations non sens des gènes hemophilia A et B).