Editorial
Première assemblée générale des centres de référence maladies rares au ministère de la Santé le 19 décembre 2012 dans le cadre du PNMR 2011-2014
La Direction générale de l’offre de soins (DGOS) a organisé, le 19 décembre dernier, une journée d’informations et d’échanges sur le Plan national maladies rares (PNMR) 2011-2014. Un des objectifs de cette journée était de répondre aux questions concrètes des coordonnateurs de centres de référence sur l’avancement et la mise en œuvre du plan comme précisé dans un communiqué de presse paru la veille dans Le Quotidien du médecin.
Plus de 300 personnes y ont participé activement : médecins des centres de référence, représentants de la HAS (Haute autorité de santé), de l’Assurance maladie, des associations de patients, directeurs d’hôpitaux et bien sûr acteurs institutionnels du plan.
Le nouveau Directeur général de l’offre de soins, Jean Debeaupuis, président du comité de suivi et de prospective du plan, a ouvert la journée.
La matinée, introduite par Hélène Dollfus, vice-présidente « Recherche » du plan, était consacrée à la recherche et à ses outils ; elle a permis de faire le point sur les différents financements possibles des projets de recherche, l’évolution des infrastructures de recherche, les activités de la Fondation maladie rares depuis sa création, le recueil de l’information (Banque nationale de données maladies rares, cohorte Radico, introduction du codage Orphanet dans le PMSI – programme médicalisé des systèmes d’information), les plateformes de diagnostic… Emmanuel Luigi, adjoint à la sous-direction PF de la DGOS, a expliqué qu’une prise en compte spécifique des activités de consultation des maladies rares était en bonne voie, et que le codage dans le PMSI des malades hospitalisés allait permettre de mieux valoriser l’activité des centres de référence (cf. OrphaNews France du 20 décembre 2012). La matinée s’est conclue sur l’actualité des maladies rares en Europe.
L’après-midi, introduite par Sabine Sarnacki, vice-présidente « Santé » du plan, était consacrée à la prise en charge, avec une intervention très attendue de la HAS sur les nouvelles modalités d’élaboration des PNDS (voir ci-dessous), un point sur les recommandations temporaires d’utilisation des spécialités pharmaceutiques, et l’état des travaux en cours sur les nouvelles modalités d’évaluation des centres de référence et la constitution de filières.
L’ensemble des présentations est accessible sur le site du ministère de la Santé.
Nouveautés Orphanet
Orphanet améliore la spécificité de l'affichage pour les résultats de recherche de services experts
Jusqu’à présent, les résultats d’une recherche de ressources expertes liées à une maladie, c’est-à-dire de centres experts, de projets de recherche, d’essais cliniques, d’associations de patients, de professionnels ou d’institutions sur Orphanet étaient triés par défaut en fonction de leur localisation géographique (par pays, puis région, puis ville). Les résultats englobaient à la fois ceux valables pour la maladie elle-même mais également ceux pour les « maladies filles » (autres maladies rangées dans le même groupe) et les « maladies mères » (maladies ou groupes de maladies englobant la maladie recherchée) sans distinction. Ainsi, lors d’une recherche d’un centre expert en France pour la maladie de Wilson par exemple, le Centre de compétences des maladies neurologiques à expression motrice et cognitive, bien que non spécifique de cette maladie, apparaissait en premier car il est basé en Alsace (et qu'il peut y avoir des manifestations neurologiques dans la maladie Wilson). Le centre de référence de la maladie de Wilson, basé en Ile-de-France, apparaissait par conséquent bien après.
Cela posait le problème de la spécificité des résultats, qui a été corrigé par le nouveau système de tri opérationnel depuis le début 2013.
En effet, le système de « tri par spécificité » permet d’afficher les résultats d’une requête en fonction de leur niveau dans la classification : s’affichent donc en premier les résultats correspondant exactement à la maladie recherchée, classés par localisation géographique, puis viennent les résultats des ressources liées à des maladies juste au dessus ou juste en dessous dans la classification, elles-mêmes triées par localisation géographique, et ainsi de suite… Ce nouveau système est maintenant la présentation par défaut sur le site d’Orphanet, mais il est toujours possible d’organiser les résultats en fonction de la localisation géographique uniquement.
Une information toujours plus précise sur les gènes impliqués dans les maladies rares
Une nouvelle fonctionnalité a été mise en œuvre dans la base de données Orphanet. Pour chaque gène, la relation entre ce gène et la ou les maladie(s) dans laquelle il joue un rôle est définie : s’agit-il d’une mutation germinale ou somatique, causale ou modificatrice ? D’un facteur de susceptibilité majeur ? D’un gène jouant un rôle dans le phénotype ? D’une partie d'un gène de fusion ? L’information est à présent accessible sur la page du gène.
Ce nouveau service donne un niveau d’information supplémentaire qui peut s’avérer important dans l’orientation d’un diagnostic sur des pathologies mal connues.
Politique de recherche et de santé
Nationale
Protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) de la HAS : nouvelle méthode d’élaboration et liste actualisée des PNDS disponibles
L’objectif des PNDS est d’expliciter aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins d’un patient atteint d’une maladie rare donnée. L’axe A-3 du deuxième Plan national maladies rares prévoit l’élaboration de PNDS par les centres de référence et de compétence, à l’aide d’une méthode proposée par la Haute Autorité de Santé (HAS). La HAS a récemment mis en ligne deux nouvelles pages dédiées aux PNDS : l’une regroupe les informations sur la méthode d’élaboration des PNDS, et l’autre regroupe la liste de l’ensemble des PNDS disponibles et téléchargeables.
Colloque InVS-Inserm-INCa « Registres et politique de santé publique »
Les 6 et 7 décembre derniers, l'Institut de veille sanitaire, l'Institut national de la santé et de la recherche médicale et l'Institut national du cancer avaient organisé un colloque sur les registres au ministère de la Santé. Bien que les maladies rares n'y aient pas été abordées en tant que telles, les aspects méthodologiques développés concernaient aussi les registres de maladies rares (dossier médical partagé et interopérabilité des systèmes d’information en santé, accès des registres aux données de l'assurance maladie, du PMSI, des certificats de décès, loi informatique et libertés) et plusieurs communications se rapportaient directement à des maladies rares (maladies inflammatoires de l'intestin à début pédiatrique, cardiopathies congénitales et assistance médicale à la procréation, registres de malformations congénitales français et européen : Eurocat). L'ensemble des présentations est disponible sur le site de l'Institut de veille sanitaire (onglet « Communications orales »).
Autorisation du Centre national de ressources pour les handicaps rares à composante épilepsie sévère
Dans le cadre du schéma handicaps rares 2009-2013 (cf. OrphaNews France du 23 avril 2012), le ministère des Affaires sociales et de la Santé a autorisé le 15 décembre 2012 l'association « Fédération d'Associations Handicaps Rares et Epilepsie Sévère » (FAHRES) à « créer et faire fonctionner un centre de ressources national pour les handicaps rares destiné à mettre en œuvre des actions collectives et individuelles au bénéfice de personnes présentant une épilepsie sévère avec déficiences associées. » (l'arrêté sera publié au Bulletin Officiel Santé du 15 février 2013). L'Office d'hygiène sociale de Meurthe et Moselle (Vandœuvre-lès-Nancy) et l'Etablissement médical de la Teppe à Tain l'Hermitage se sont associés pour construire une demande commune, portée par la FAHRES, afin de couvrir l'ensemble du champ à travers leurs différents établissements et leurs partenariats existants.
L’INCa publie un guide à destination des patients sur les traitements du cancer du pancréas
L’INCa, en partenariat avec la Ligue nationale contre le cancer, publie un nouveau guide « Cancer info » sur les traitements des formes les plus fréquentes de cancer du pancréas.
Ces guides, destinés aux patients, ont pour objectif d’expliquer les traitements qui peuvent être proposés, la façon dont ils sont choisis, leurs buts, leur déroulement et leurs effets secondaires. Ils abordent également les conséquences immédiates de la maladie sur la vie quotidienne. Ces informations sont destinées à aider le patient tout au long de son parcours de soins et à faciliter les échanges avec les médecins et les membres de l’équipe soignante.
Européenne
Consultation publique sur la mise en œuvre de réseaux européens de référence : il est encore possible de participer
La consultation publique ouverte par la Commission européenne sur les réseaux européens de référence a été prolongée jusqu’au 22 février 2013.
En savoir plus
Nouveaux syndromes
Des mutations de novo du gène PACS1 impliquées dans un syndrome de déficit intellectuel avec caractères cranio-faciaux spécifiques
Schuurs-Hoeijmakers et coll. relatent le cas de deux garçons présentant un déficit intellectuel, un retard de développement et les mêmes caractéristiques faciales incluant hypertélorisme, fentes palpébrales obliques, synophris modéré, sourcils en accent circonflexe, cils longs, nez bulbeux, philtrum plat, oreilles bas implantées, bouche aux coins tombants, lèvre supérieure fine et dents écartées. Ils ont également en commun des mamelons très écartés, des anomalies affectant la région distale des membres et une cryptorchidie. Ces deux jeunes patients sont porteurs d’une mutation de novo du gène PACS1 générant donc ce syndrome de déficit intellectuel avec caractères cranio-faciaux spécifiques.
Une fragilité de la peau héréditaire liée de façon inattendue à une mutation du gène EXPH5
Une nouvelle forme de fragilité héréditaire de la peau a été identifiée par McGrath et coll. chez trois membres d’une famille consanguine. La maladie se manifeste dès la petite enfance par des croûtes écaillées et des cloques intermittentes survenant généralement à la suite de traumatismes mais pouvant aussi se produire spontanément. Parfois hémorragiques et contuses, ces lésions se résorbent le plus souvent au bout de quelques semaines laissant alors des cicatrices légèrement atrophiques et une hyperpigmentation post-inflammatoire modérée. Par ailleurs, une hyper- et hypopigmentation mouchetées diffuses et modérées sont observées sur le tronc et la région proximale des membres. L’examen histologique retrouve une acanthose et une hyperkératose modérées, de même que des anomalies au niveau de la jonction dermo-épidermique et de l’épiderme inférieur. Ce tableau ne correspond à aucune forme d’épidermolyse bulleuse. La mutation du gène EXPH5 trouvée chez ces trois patients révèle un rôle inattendu de ce gène dans la fragilité héréditaire de la peau.
Des disruptions du gène LINC00299 identifiées chez des patients atteints d’anomalies du développement
L’examen d’une jeune fille de 16 ans atteinte d’un retard de développement sévère a amené Talkowski et coll. à détecter une disruption dans la séquence non codante LINC00299. Ils ont aussi identifié des délétions sur ce locus chez quatre personnes non apparentées présentant des anomalies neuro-développementales. Les déficits observés ont un degré de sévérité variable. La jeune fille de 16 ans a besoin d’être intégralement prise en charge, ne parle pas, a un contact visuel pauvre, des habitudes et comportements particuliers. En revanche, l’un des quatre autres cas mentionnés ici est une femme de 43 ans souffrant d’un déficit intellectuel modéré, d’épisodes de confusion et de comportement anormal, de convulsions et de troubles de l’articulation. Toutes les deux étant très minces, il est possible qu’elles présentent également une anomalie du métabolisme. L’ARN non codant transcrit à partir de cette séquence LINC00299 est fortement exprimé dans le cerveau, ce qui suggère un lien entre les délétions survenant sur ce gène et le phénotype de ces cinq patients.
Une mutation du gène ZNF335 identifiée dans des cas de microcéphalie sévère
Yang et coll. ont étudié une famille comprenant sept membres (dont des jumeaux homozygotes) atteints de l'une des plus sévères microcéphalies observées jusqu'ici (périmètre crânien à -9 déviations standard). Tous les individus affectés sont issus d'unions consanguines. L'imagerie cérébrale et l'histologie révèlent une gyration simplifiée et une atrophie du cortex cérébral significativement plus petit que le crâne, duquel il est séparé par le liquide céphalorachidien contenu dans l'espace subarachnoïdien. Les neurones en nombre réduit sont désorganisés, en apparence faiblement polarisés ou peu développés au niveau des dendrites. Ces résultats sont cohérents avec une dégénérescence neuronale. En plus de la microcéphalie, tous ces nourrissons avaient aussi un faible poids et une petite taille à la naissance, témoignant d’une atteinte globale de la croissance et tous sauf un sont décédés pendant leur première année. La mutation de ZNF335 identifiée chez ces patients révèle le rôle de régulateur central joué par ce gène dans la production et la différenciation des neurones.
Une hypothyroïdie d'origine centrale liée à l'X avec accroissement précoce du volume testiculaire due à des pertes de fonction du gène IGSF1
Sun et coll. décrivent un déséquilibre hormonal lié à l'X affectant 26 patients mâles issus de 11 familles non apparentées et caractérisé par une hypothyroïdie centrale et un accroissement testiculaire spécifique, à savoir une augmentation précoce du volume des testicules alors que le niveau de testostérone sérique reste bas, aboutissant à une macro-orchidie à l'âge adulte. La morphologie des testicules est normale mais la production de testostérone est retardée chez certains patients. Un déficit en prolactine est observé chez 18 de ces 26 cas. Quatre patients ont présenté un retard de croissance en association avec un déficit en hormone de croissance durant l'enfance. Chez trois patients, l'imagerie cérébrale montre des anomalies : hygrome fronto-pariétal, hypoplasie du corps calleux et petite lésion de la tige hypophysaire. Deux patients ont présenté un ictère néonatal prolongé. Beaucoup de ces patients ont un indice de masse corporelle plus élevé que la moyenne, notamment à l'âge adulte. Les analyses génétiques de ces 26 patients ont révélé des mutations perte de fonction du gène IGSF1.
Une diarrhée congénitale avec hyperlipidémie chez deux enfants porteurs d'une mutation du gène DGAT1
Une nouvelle maladie diarrhéique congénitale a été identifiée par Haas et coll. chez deux enfants, frère et sœur. Dans les deux cas, la maladie s'est déclarée 3 jours après la naissance par une diarrhée aqueuse, non hémorragique, sévère et intraitable. Les analyses biologiques et histologiques ont révélé une entéropathie exsudative, une hyperlipidémie avec un taux de triglycérides sériques à jeun élevé (combiné avec un niveau élevé de cholestérol total sérique chez le garçon) et une dystrophie microvillositaire dans le duodénum. La fillette est décédée à 17 mois de malnutrition et sepsis tandis que la plupart des symptômes ont disparu chez son frère à l'âge de 10-12 mois. Une mutation homozygote du gène DGAT1 induisant une perte de fonction totale a été trouvée chez les deux enfants. Cette cause rare de diarrhée congénitale pourrait altérer l'absorption des lipides et l'accumulation des cibles de DGAT dans la muqueuse intestinale.
Une obésité précoce associée à des troubles du comportement chez des porteurs de mutations du gène SH2B1
Des mutations du gène SH2B1 ont été découvertes par Doche et coll. dans un large échantillon de 300 patients ayant en commun une obésité précoce sévère et des troubles du comportement. Obèses dès l'enfance, ces personnes présentent une hyperphagie, une insulino-résistance disproportionnée par rapport à leur poids, un diabète de type 2 apparaissant au début de l'adolescence et/ou de fortes concentrations plasmatiques d'insuline, et une petite taille à l'âge adulte. Elles présentent en outre divers troubles du comportement se manifestant sous la forme de retard du langage, d'agressivité et d'une tendance à l'isolement. Les mutations du gène SH2B1 identifiées ici ont été transmises par des parents en surpoids voire obèses.
Une nouvelle atrésie de l’œsophage syndromique avec dysostose mandibulo-faciale engendrée par des mutations du gène EFTUD2
Gordon et coll. décrivent 8 patients atteints à la fois d’une atrésie de l’œsophage et d’une dysostose mandibulo-faciale. Les signes cliniques les plus souvent observés chez ces patients sont des caractères faciaux dysmorphiques (asymétrie faciale, hypoplasie malaire et mandibulaire, anomalies préauriculaires, oreilles en cornet, bas implantées, dysplasiques ou asymétriques, microtie, paralysie partielle du muscle élévateur de l’angle de la bouche, palais ogival, fente palatine). Certains d’entre eux présentent d’autres troubles parmi lesquels un retard de croissance, un déficit intellectuel, une microcéphalie, une surdité, des anomalies osseuses, des membres, cardiovasculaires, génitales ou rénales. L’un souffre d’épilepsie. Tous portent soit des délétions touchant EFTUD2 et les gènes voisins soit des mutations perte de fonction de ce gène EFTUD2. Différentes pathologies ont d’abord été envisagées en ce qui concerne la plupart de ces cas, notamment le syndrome CHARGE mais aussi le syndrome de Goldenhar, celui de Feingold et l’association VATER.
Petite taille, hypospadias, anomalies de la colonne vertébrale et déficit intellectuel : peut-être un nouveau syndrome ?
Un nouveau syndrome pourrait avoir été identifié par Phadke et coll. chez deux frères présentant une petite taille disproportionnée liée à un tronc court, un hypospadias, une scoliose thoraco-lombaire, des anomalies de la segmentation et de la fusion des régions thoracique et lombaire de la colonne vertébrale caractérisées par des hémivertèbres et des vertèbres « en aile de papillon ». Ils présentent par ailleurs un déficit intellectuel (QI à 50 et 60), une syndactylie cutanée et une déformation en col de cygne de tous les doigts. Les auteurs pensent que ce syndrome vraisemblablement nouveau est transmis selon le mode autosomique récessif bien qu’ils n’excluent pas une hérédité liée à l’X.
Nos gènes se dévoilent
Syndrome de blépharophimosis-déficit intellectuel : des mutations du gène UBE3B dans une forme autosomique récessive avec de faibles taux de cholestérol
Dystonie cervicale : des mutations du gène ANO3 impliquées dans un type autosomique dominant avec tremblements de la tête et des membres supérieurs
Acidurie 2-aminoadipique : des mutations faux sens et non sens du gène DHTKD1 chez deux patientes avec un phénotype modéré
Maladie de Charcot-Marie-Tooth autosomique dominante type 2 : une mutation du gène DHTKD1 causant un dysfonctionnement mitochondrial et des nerfs périphériques
Maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X type 4 : une mutation de AIFM1 élargit considérablement le spectre des phénotypes liés à des défauts de ce gène
Neuropathie motrice distale héréditaire type 7 : une mutation de SLC5A7 suggère un rôle du transport de la choline dans les neuropathies motrices idiopathiques
Lissencéphalie de type 2 : des mutations liées à des défauts de vascularisation cérébrale sur ISPD et à des anomalies gonadiques et du tube neural sur TMEM5
Neurodégénérescence avec surcharge cérébrale en fer : des mutations de WDR45 dans une forme dominante liée à l’X affectant le développement puis le système nerveux
Dystrophie facio-scapulo-humérale : le type 2 est dû à l’effet d’une mutation du gène SMCHD1 sur un allèle de D4Z4 en état d’exprimer DUX4
Neuropathie des petites fibres due à une canalopathie sodique : identification de mutations de Nav1.8 (SCN10A) qui pourraient contribuer à la douleur neuropathique
Myopathie viscérale familiale : la première mutation prédisposante identifiée sur le gène ACTG2 chez une famille sévèrement atteinte au niveau du grêle
Microcéphalie primaire autosomique récessive : une mutation du gène CASC5 introduit le kinétochore dans le groupe des acteurs de la microcéphalie
Hypotrichose congénitale de Marie Unna : une nouvelle mutation causale trouvée sur le gène EPS8L3
Communication interventriculaire : une mutation du gène GATA5 identifiée chez des cas de CIV sous-artérielle
Scaphocéphalie isolée : BMP2 et BBS9 plausibles gènes candidats
Maladie de Behçet : un locus de susceptibilité non HLA détecté sur le gène STAT4 qui, surexprimé, induirait une production néfaste de cytokines inflammatoires
Dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs : une répétition de trinucléotides sur le gène TCF4 suggère une forte corrélation avec ce genre de défaut
La recherche, jour après jour
Recherche clinique
Dystrophie musculaire de Becker : une dose unique de tadalafil restaure la circulation sanguine dans le muscle en relançant la signalisation NO-GMPc
Hypersomnie idiopathique : l’hyper somnolence pourrait être engendrée par un constituant du liquide céphalorachidien des sujets atteints
Neurofibromatose de type 1 : l’imatinib mésilate administré pendant au moins 6 mois réduit le volume des tumeurs avec des résultats variables selon les cas
−Maladie du greffon contre l'hôte : l’injection de cellules stromales mésenchymateuses combat la sécheresse oculaire en générant des cellules T CD8+CD28
Maladie de Fabry : le chlorhydrate de migalastat corrige le déficit enzymatique de façon mutation-dépendante
Cancer du côlon héréditaire non polyposique : l’amidon résistant ne procure pas l’effet protecteur attribué aux fibres alimentaires face au cancer colorectal
Syndrome de l'intestin court : l’effet trophique sur l’intestin du téduglutide réduit le recours à la nutrition parentérale au stade de défaillance intestinale
Cholestase gravidique intrahépatique : l’acide ursodéoxycholique réduit le prurit, améliore les tests hépatiques et pourrait aussi profiter au fœtus
Syndrome d'Allan-Herndon-Dudley : tests thyroïdiens quasi normaux, hypermétabolisme, perte de poids et recours à la sonde gastrique réduits avec le DITPA
Leucémies à chromosome Philadelphie : le ponatinib efficace chez des patients auparavant résistants à d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase
Phéochromocytome-paragangliome héréditaire : les mutations de SDHB plus à risque que celle de SDHD même si ce risque a été surévalué jusqu’ici
Maladies engendrées par des mutations de l’ADN mitochondrial : une grande variété de pathologies
Thérapeutique
Achondroplasie : analogue du CNP, le BMN 111 relance la croissance osseuse et atténue le nanisme chez la souris modèle
Surdité neurosensorielle mitochondriale non syndromique secondaire à une exposition aux aminoglycosides : rôle protecteur d’un anti-apoptotique chez le cochon
βDystrophie myotonique de type 1 : l’inhibition de GSK3 améliore la force musculaire et réduit la myotonie chez la souris modèle
Glycogénose par déficit en maltase acide : l’enzyme de remplacement plus efficace chez la souris quand elle est associée au chaperon N-acétylcystéine
Dysautonomie familiale : des molécules aptes à restaurer l’expression du gène défaillant isolées à partir de cellules souches pluripotentes induites de patients
Sclérose latérale amyotrophique : réduire l’activité enzymatique de Dbr1 supprime l’accumulation toxique de TDP-43 dans le neurone humain et chez le rat
αHydrocéphalie congénitale : restaurer la prolifération des progéniteurs neuraux exprimant NG2 et PDGFR- réduit le volume des ventricules chez la souris
Syndrome d'Angelman : le dysfonctionnement moteur provient d’une inhibition tonique diminuée dans les cellules granulaires du cervelet chez la souris
Thérapie génique
Hémophilie A : un gène FVIII de remplacement injecté en période néonatale procure une correction à long terme sans réponse immunitaire chez la souris
Dystrophie musculaire de Duchenne : un silencing par ARNsh relayé par AAV améliore la pathologie musculaire chez la souris mdx
Syndrome de Wiskott-Aldrich : un transfert du gène WASP améliore significativement la fonction des cellules dendritiques in vitro et chez la souris modèle
Hémophilie B : thérapie génique améliorée sans effets thrombotiques au moyen d’un transfert de facteur IX suractif chez la souris et le chien
Approches diagnostiques
Dystrophie musculaire des ceintures : une identification parfois difficile faute de spécificités cliniques, histologiques ou moléculaires
Mucoviscidose et amyotrophie spinale proximale : un diagnostic prénatal précoce non-invasif fiable grâce à l’étude de cellules fœtales trophoblastiques circulantes
Trois études du potentiel des puces à ADN et du séquençage du génome entier pour le diagnostic prénatal/périnatal et l’analyse génomique en cas de mort fœtale
Anomalie du développement du rein et des voies urinaires : la néphrogenèse semble très sensible aux variations du nombre de copies
Cholangite sclérosante primitive et cholangiocarcinome peuvent être différenciés par une analyse protéomique de l’urine
Ciliopathie avec néphronophtise : une méthode d’analyse des mutations fiable et rentable
Prise en charge et traitement
Syndrome de Bardet-Biedl : une revue de génétique pratique
Syndrome d'Alport : un tour d’horizon s’attachant aux rôles de la pathologie du podocyte et de la matrice extracellulaire
Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et/ou familiale : quoique devenue moins dangereuse, la grossesse présente toujours des risques certains
Syndrome de l'X fragile : une revue
Maladies auto-immunes et inflammatoires : l’injection intraveineuse d’immunoglobulines hier, aujourd’hui et demain
Porphyrie : dernières avancées dans les domaines du diagnostic et du traitement
Syndrome de Pallister-Killian : plusieurs articles de l’American Journal of Medical Genetics précisent le phénotype et les différentes anomalies génétiques associées
Publication de versions mises à jour de trois guides pour la prescription et la réalisation des tests génétiques
Le European Journal of Human Genetics a publié dernièrement des versions mises à jour de trois guides pour les tests génétiques :
Syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) – mise à jour 2012
Polypose associée à MUTYH (MAP) – mise à jour 2012
Syndromes d’Ehlers-Danlos de type 1 à 7 et variants – mise à jour 2012
Recommandations pour la pratique
Maladies de l'X fragile : faut-il dépister les mutations du gène FMR1 ?
Gestion de données
KAWA-NET, Registre Français de la Maladie de Kawasaki : premier bilan à deux ans
Lors du 25e Congrès français de rhumatologie, qui s’est tenu à Paris en décembre 2012, le docteur M. Piram et le professeur I. Kone-Paut (Service de Pédiatrie et Rhumatologie Pédiatrique, CHU de Bicêtre, Université Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre) ont présenté les premiers résultats du projet Kawa-net.
La maladie de Kawasaki (MK) est la vascularite systémique la plus fréquente de l’enfant de moins de 5 ans. Elle associe classiquement une fièvre de plus de 5 jours et 4 signes parmi : modifications des extrémités ou de la région périnéale ; exanthème polymorphe ; conjonctivite bilatérale non purulente, modification des lèvres et énanthème de la cavité buccale ; adénopathie cervicale 1,5 cm. Son étiologie est inconnue et le début à l’âge adulte est rare. Elle est la 1re cause de cardiopathie acquise de l’enfant dans les pays industrialisés. Son incidence augmente en Asie et en Australie où elle atteint 240/100 000 enfants de moins de 5 ans au Japon. En Europe, l’incidence, peu étudiée, est de 5-10/100 000 enfants de moins de 5 ans. L’augmentation d’incidence dans certaines parties du monde, l’augmentation des formes incomplètes et l’augmentation des résistances au traitement par immunoglobulines intraveineuses (IgIV), justifient cette étude épidémiologique en France.
Le but du Kawa-net est d’évaluer les caractéristiques épidémiologiques de la MK en France. Il permet également de collecter des échantillons d’ADN dans le but d’identifier des facteurs génétiques associés à la pathogénèse et aux complications. Tous les patients suspects de MK (adultes ou enfants) depuis janvier 2011 doivent être inclus. Fin 2012, 161 cas étaient inclus par 47 médecins dans 42 centres. Il s’agissait de 71 garçons et 88 filles d’âge médian de 2,5 ans [58 j à 26 ans]. Parmi les patients inclus, 61 patients avaient une forme complète, 23 une forme incomplète, 59 une forme douteuse, et 98% ont reçu des IgIV avec un délai médian de traitement de 6 jours. Un quart des patients ont été résistants à la 1re cure et ont nécessité une 2e cure d’IgIV ; cinq patients ont eu une 3e cure d’IgIV. Une complication cardiaque a été rapportée dans 43% des cas dont 32 dilatations coronaires (25%) et deux anévrysmes coronaires (1,5%). La survenue de l’atteinte coronaire était associée à un âge de début précoce, un délai diagnostique et un délai de traitement plus longs (p = 0,01). Le nombre élevé de formes douteuses suggère un surdiagnostic de la MK. 129 ADN de trios (enfant et ses parents) ont été prélevés.
Afin de mieux connaître l’épidémiologie de la MK en France et d’effectuer des analyses robustes, il est nécessaire d’enrichir continuellement ce registre et d’être le plus exhaustif possible. Pour participer à ce registre ou pour toute information, veuillez prendre contact avec madame Martha Darce (TEC) au 01 45 21 72 52 ou martha.darce@bct.aphp.fr ou consulter le site www.kawanet.fr.
Médicaments orphelins
Huit nouvelles désignations orphelines au mois de janvier 2013
Au cours du mois de janvier 2013, le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) a émis une opinion positive pour la désignation orpheline de huit substances médicinales dans les indications suivantes :
- traitement de l’œdème pulmonaire de haute altitude
- traitement des lésions traumatiques modérées ou sévères du cerveau
- traitement de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique
- traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne
- traitement de l’amylose AL
- traitement de la leucémie aiguë myéloïde
- traitement de l’achromatopsie due à des mutations du gène CNGB3
- traitement de la sclérodermie systémique
Lire le rapport du COMP
ATU de cohorte pour Phéburane® dans le traitement de certains troubles du cycle de l’urée
L’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a octroyé une ATU (autorisation temporaire d’utilisation) de cohorte pour Phéburane® (phénylbutyrate de sodium) dans les conditions suivantes. Phéburane® peut être utilisé chez les nourrissons, les enfants ne pouvant pas avaler les comprimés et chez les patients dysphagiques comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits en carbamylphosphate synthétase, ornithine transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase. Ce traitement est destiné aux patients chez lesquels la mauvaise acceptabilité au traitement disponible compromet la compliance au traitement.
Pour plus d’informations
Rappel de l’ANSM et de la SFH sur le cadre de délivrance des ATU nominatives de Campath (alemtuzumab)
L’autorisation de mise sur la marché (AMM) de Mabcampath® (alemtuzumab) a été abrogée par la Commission Européenne en août 2012. La mise à disposition de l’alemtuzumab reste cependant possible sous un nouveau nom : Campath, via des ATU nominatives qui sont encadrées par un Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations, disponible sur le site Internet de l’ANSM et auprès du laboratoire Genzyme. Dans ce cadre le laboratoire Genzyme procède à la fourniture gratuite du produit. Ces ATU nominatives ne sont délivrées par l’ANSM que dans les indications du produit préalablement autorisées : traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour laquelle une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée ; traitement de leucémie pro-lymphocytaire T en 2e ligne.
Pour plus d’informations
Evaluation de médicaments dans des situations non conformes à l’AMM : recommandations de l’ANSM concernant l’infliximab et le tocilizumab
L’infliximab (Remicade®) et le tocilizumab (RoActemra®) sont des médicaments disposant d’une AMM pour des pathologies pour la plupart non rares et rhumatismales. La commission d’AMM de l’ANSM a récemment évalué leur utilisation dans des pathologies rares et non conformes à l’AMM.
Pour l’infliximab, la commission a proposé l’interruption des PTT (protocoles thérapeutiques temporaires) et pas de RTU (recommandation temporaire d’utilisation) dans les situations suivantes : polyangéite microscopique et maladie de Wegener réfractaires aux traitements immunosuppresseurs et maladie de Still de l’adulte réfractaire à l'association corticoïdes et méthotrexate. En revanche, la commission a proposé une RTU pour l’utilisation de l’infliximab dans la maladie de Takayasu cortico-dépendante ou réfractaire aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs, sous réserve que le laboratoire mette en place un suivi des patients.
Concernant le tocilizumab, la commission a proposé une RTU dans la maladie de Castleman inflammatoire (CRP élevée) non associée au virus HHV8, sous réserve que le laboratoire mette en place un suivi des patients.
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La Commission d’AMM de l’ANSM recommande que deux anticancéreux récemment autorisés, Adcetris® et Pixuvri®, soient réservés à l’usage hospitalier
Adcetris® (brentuximab vedotin) est indiqué, chez l’adulte, dans des situations rares de lymphomes récidivants ou réfractaires aux autres traitements habituels et est autorisé au niveau européen depuis octobre 2012 dans le cadre d’une AMM conditionnelle. En France, le brentuximab vedotin est disponible depuis janvier 2011 dans le cadre d’ATU nominatives et depuis août 2012 dans le cadre d’une ATU de cohorte.
Pixuvri® (pixantrone) est un médicament anticancéreux autorisé au niveau européen depuis mai 2012 dans le cadre d’une AMM conditionnelle et indiqué chez les adultes atteints d’un lymphome non hodgkinien (LNH) agressif à cellules B, à rechutes multiples ou réfractaire.
La spécificité et la toxicité de ces médicaments imposent une prise en charge spécialisée, et de plus, des données complémentaires de sécurité et d’efficacité sont attendues, notamment issues des études en cours et des études complémentaires requises dans le cadre de l’AMM conditionnelle.
Dans ce contexte, la Commission d’AMM recommande qu’Adcetris® et Pixuvri® soient à ce stade réservés à l’usage hospitalier.
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Synthèse d’avis de la Haute Autorité de Santé sur des indications relatives à plusieurs maladies rares
RoActemra® (tocilizumab) : progrès thérapeutique modéré dans la prise en charge de l'arthrite juvénile idiopathique systémique chez les enfants de 2 ans et plus ayant une réponse inadéquate à un traitement par AINS et corticoïdes.
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Afinitor® (évérolimus) : progrès thérapeutique mineur dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique.
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Revatio® par voie orale (sildénafil) : pas d'avantage clinique démontré dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez l'enfant.
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Revatio® par voie intraveineuse (sildénafil) : avis défavorable au remboursement en raison d'un intérêt clinique non établi (Revatio®0,8 mg/ml, solution pour injection, a l'AMM chez les patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle II et III, stable sur le plan clinique et hémodynamique, en cours de traitement par Revatio® 20 mg mais qui sont dans l'incapacité temporaire de prendre ce médicament par voie orale).
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Soliris® (éculizumab) : progrès thérapeutique important dans la prise en charge du syndrome hémolytique et urémique atypique.
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Financer sa recherche
1er appel à projets de la Fondation maladies rares en Sciences humaines et sociales
La Fondation maladies rares lance son 1er appel à projets portant sur les Sciences humaines et sociales dans le champ des maladies rares.
Cet appel à projets, qui correspond à l’action B42 du Plan maladies rares 2011-2014, est soutenu par la Caisse Nationale de Solidarité pour l’Autonomie et la Direction Générale de la Santé.
Cet appel à projets vise à augmenter les connaissances sur les conséquences individuelles et sociales des maladies rares, notamment en termes de réduction de participation sociale et de handicap, dans une perspective d’amélioration de la prise en charge et de l’accompagnement des personnes atteintes de maladies rares dans tous les aspects de leur vie et de leur parcours de santé.
Ce programme a pour objectif de stimuler les collaborations entre chercheurs en sciences humaines et sociales, experts de la prise en charge médicale, experts de l’accompagnement social et médico-social, et idéalement une ou plusieurs associations de malades pour chaque projet de recherche.
Cet appel à projet est consacré aux trois axes thématiques suivants :
Modalités de soumission des projets :
Date limite de soumission des lettres d’intention : 11 février 2013
Date limite de dépôt des dossiers complets si le projet a été présélectionné : 29 avril 2013
Ouverture de l’appel à projets de recherche 2013 de l’ANSM : des perspectives pour les maladies rares
L’appel à projets de recherche de l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a pour objectif de générer de nouvelles connaissances afin de renforcer la sécurité des produits de santé (médicaments et dispositifs médicaux notamment). Il s’adresse exclusivement aux organismes publics de recherche (universités, EPST, EPIC…), aux organismes de recherche privés à but non lucratif (fondations...) et aux établissements de santé. Les projets, d’une durée maximale de 36 mois, pourront être financés à hauteur de 500 000 euros pour ceux déposés dans l’axe libre et 1 000 000 euros pour ceux déposés dans les axes orientés.
Les projets soumis s’inscriront exclusivement dans l’un des axes suivants :
A noter : les axes de recherche n° 2 (hors AMM) et n° 4 (populations spécifiques) peuvent plus particulièrement concerner les maladies rares. La constitution de cohortes ne peut cependant pas être financée dans le cadre de cet appel à projets ; les projets de recherche sur la base de cohortes existantes sont en revanche recevables.
La date limite de soumission des dossiers est fixée au 15 mars 2013.
La publication des projets retenus est prévue à l’été 2013 pour un démarrage des projets début 2014.
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Agence nationale de la recherche : deux appels à projets de recherche européens pour les maladies neurodégénératives dans le cadre du programme européen JPND
L'ANR s'associe au Programme conjoint sur les maladies neurodégénératives (JPND) pour lancer deux nouveaux appels à projets (AAP) transnationaux sur les maladies neurodégénératives. Parmi les maladies neurodégénératives concernées figurent des maladies rares : maladies à prion, maladies du motoneurone, maladie de Huntington, ataxie cérébro-spinale et atrophie spinale musculaire.
L’un de ces AAP, en association avec la Caisse nationale de solidarité pour l'autonomie (CNSA), a pour objectif d'évaluer et de comparer les politiques, les stratégies et les interventions relatives aux maladies neurodégénératives, ainsi que la qualité, l'accès et le rapport coût-efficacité des systèmes de soins de santé.
L'autre AAP vise à promouvoir des collaborations transnationales dans le domaine des maladies neurodégénératives en encourageant des projets de recherche collaboratifs innovants et multidisciplinaires qui contribueront à renforcer les recherches existantes en identifiant de nouveaux facteurs de risque génétiques, épigénétiques et environnementaux ou des facteurs de protection associés à ces maladies.
Les projets soumis doivent démontrer une valeur ajoutée de la collaboration transnationale. Le financement sera attribué pour une durée de trois ans maximum. L'ANR financera exclusivement les partenaires français des projets sélectionnés.
Pour plus d’informations sur le projet « évaluation des politiques, stratégies et interventions »
Pour plus d’informations sur le projet « facteurs de risque ou de protection d’origine génétique, épigénétique ou environnementale »
Appel à projets 2013 du Fonds de recherche sur l'hyperplasie congénitale des surrénales : « Pathophysiology and therapeutic challenges of Congenital Adrenal Hyperplasia »
L’IFCAH (International Fund for research on Congenital Adrenal Hyperplasia) soutient la recherche académique sur l'hyperplasie congénitale des surrénales. Afin d’améliorer la prise en charge des enfants comme des adultes, les projets éligibles doivent porter soit sur la compréhension des conséquences (naturelles ou iatrogènes) de la maladie, soit sur la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et la mise au point de protocoles cliniques. Les projets sélectionnés recevront une dotation de 50 000 à 150 000 euros au total, pour une durée maximale de trois ans.
Date limite d'envoi des dossiers : 25 mars 2013.
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Appel d’offres 2013a de la Fondation Jérôme Lejeune pour le financement de recherches sur la déficience intellectuelle d’origine génétique
La Fondation Jérôme Lejeune appelle les équipes intéressées à soumettre à son Conseil Scientifique des projets de recherche (thérapeutique, neurosciences, biologie moléculaire, génétique, comportement…) destinés à conduire à la découverte de traitements améliorant les capacités des patients atteints de maladies génétiques avec déficience intellectuelle apparue dès la petite enfance, à l’exclusion de l’autisme. Les projets orientés vers la thérapeutique seront examinés en priorité. L’organisation de congrès ou d’enseignements est également subventionnée.
Le formulaire est à remplir en ligne jusqu'au 11 mars 2013.
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Colloques, séminaires et cours
First Oxford Symposium on Rare Diseases: Protein Misfolding and Aggregation
Date : 31 janvier-1er février 2013
Lieu : Oxford, Royaume-Uni
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3e journée Mondor de la Myofasciite à Macrophages
Date : 1er février 2013
Lieu : Créteil, France
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Epposi Conference on Building a Framework for Societal Benefits Approach to Health Technology Assessment
Date : 4 février 2013
Lieu : Bruxelles, Belgique
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5th International Meeting on Pulmonary Rare Diseases and Orphan Drugs
Date : 8-9 février 2013
Lieu : Milan, Italie
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3e Journée nationale des maladies cardiaques héréditaires
Cette journée est organisée conjointement par le Centre national de référence pour les maladies cardiaques héréditaires (Paris) et les associations de patients « Ligue contre la Cardiomyopathie », « Bien vivre avec le QT long » et l’« Association du syndrome de Brugada ». Elle sera ouverte de 12h à 18h aux familles et au grand public, et sera destinée à échanger sur le diagnostic et la prise en charge médicale de ces maladies. La matinée est destinée aux médecins du réseau.
Date : 9 février 2013
Lieu : Paris, France
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Hereditary and Familial Cancer In The Personal Genomics Era
Date : 14-15 mars 2013
Lieu : Barcelone, Espagne
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Congrès national de la Société Française de Dépistage Néonatal
Date : 4 avril 2013
Lieu : Paris, France
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Journées de réflexion clinique 2013
Les Journées de réflexion clinique sont élaborées en partenariat entre l’AFM-Téléthon, la Fédération des Centres de référence des maladies neuromusculaires (CORNEMUS) et des sociétés savantes. Les journées des 4 et 5 avril prochains ont pour objectif la construction d’une médecine d’urgence pour les personnes atteintes de maladies neuromusculaires.
Date : 4-5 avril 2013
Lieu : Evry, France
Date limite d’inscription : 28 février 2013
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3rd Annual World Orphan Drug Congress
Date : 9-11 avril 2013
Lieu : Washington DC, Etats-Unis
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First GENCODYS International Conference: Integrative Networks in Intellectual Disabilities
Date : 14-17 avril 2013
Lieu : Paphos, Chypre
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1st Conference of the International Rare Diseases Research Consortium
Date : 16-17 avril 2013
Lieu : Dublin, Irlande
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World Federation of Hemophilia 13th International Musculoskeletal Congress 2013
Date : 18-21 avril 2013
Lieu : Chicago, Etats-Unis
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Autoinflammation 2013: 7th International Congress of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases
Date : 22-26 mai 2013
Lieu : Lausanne, Suisse
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Congrès annuel de la Fondation ARSEP « Multiple Sclerosis in Children and Remyelination »
Date : 24 mai 2013
Lieu : Paris, France
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3e colloque international SAF France : Les troubles causés par l’alcoolisation prénatale : Prévention, Diagnostic et Accompagnement
Date : 30-31 mai 2013
Lieu : Paris, France
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4th International DSD (Disorders of Sex Development) Symposium
Date : 7-9 juin 2013
Lieu : Glasgow, Ecosse
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European Human Genetics Conference 2013
Date : 8-11 juin 2013
Lieu : Paris, France
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World Orphan Drug Congress Asia
Date : 18 juin 2013
Lieu : Singapour
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9th European Cytogenetics Conference
Date : 29 juin-2 juillet 2013
Lieu : Dublin, Irlande
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8th International Prader-Willi Syndrome Conference
Date : 17-21 juillet 2013
Lieu : Cambridge, Royaume-Uni
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8th DbI (Deafblind International) European Conference: Identities and changes - Commonalities across deafblindness - Learning from each other
Date : 24-28 août 2013
Lieu : Lille, France
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International Congress of Pediatrics 2013 (ICP 2013)
Date : 24-29 août 2013
Lieu : Melbourne, Australie
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ESH International Conference on Multiple Myeloma
Date : 4-6 octobre 2013
Lieu : Dublin, Irlande
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World Cord Blood Congress IV and Innovative Therapies for Sickle Cell Disease
Date : 24-27 octobre 2013
Lieu : Monaco
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First International Primary Immunodeficiencies Congress (IPIC)
Date : 7-8 novembre 2013
Lieu : Estoril, Portugal
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RARE 2013 – Les Rencontres Eurobiomed des maladies rares
Réunissant entreprises, chercheurs, cliniciens, patients, autorités réglementaires et politiques, responsables économiques et investisseurs, cette 3e édition a pour objectif de développer les partenariats pour les maladies rares.
Date : 28-29 novembre 2013
Lieu : Montpellier, France
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COURS
EuroGentest Quality Management and Accreditation/Certification of Genetic Testing Workshops
Pour en savoir plus sur les formations à venir
European Cytogeneticists Association Courses : European Advanced Postgraduate Course in Classical and Molecular Cytogenetics 2013
Deux options sont proposées : partie théorique, sous la forme de cours, seule, ou diplôme universitaire incluant en plus un stage pratique d’une durée maximale de deux mois.
Date des cours : 25 février-5 mars 2013
Lieu des cours : Nîmes, France
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Orphan Academy 2013 programme
Cours à venir : aspects comportementaux et psychiatriques des erreurs innées du métabolisme (Paris, 23-24 mai 2013) ; anomalies congénitales de la glycosylation (Nimègue, Pays-Bas, 26-28 juin 2013) ; cours avancé sur les maladies rénales métaboliques rares (Rome, 3-5 octobre 2013).
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Master of Science in Haemoglobinopathy
Ces cours en ligne, organisés par le University College London et la Thalassaemia International Federation, sont ouverts à des professionnels de santé et des scientifiques de tous pays.
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The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders
Une série de cours est accessible en ligne (en anglais), notamment sur la surcharge en fer dans les anémies rares, l’infarctus cérébral chez les patients drépanocytaires, la prise en charge de la surcharge en fer chez les patients thalassémiques non dépendants des transfusions…
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Médias et presse
Informatique Médicale, e-Santé – Fondements et applications
Les nombreux auteurs de ce livre, coordonné par le Pr Alain Venot (Université Paris XIII), appartiennent principalement au Collège français des enseignants chercheurs en Biostatistiques et Informatique médicale. Il existe peu de livres en français sur ce sujet, et tous sont anciens. De nombreux aspects sont abordés au travers des 19 chapitres, sous un angle très pédagogique. S’ils ont été rédigés pour les nouveaux enseignements (C2I-Santé) issus de la réforme en cours des études médicales, le lectorat potentiel dépasse largement ce cadre, avec notamment plusieurs chapitres applicables aux acteurs des maladies rares : le vocabulaire médical, les ressources terminologiques et le codage de l’information en santé, les systèmes d’information hospitaliers, les données de santé et les dossiers médicaux partagés, les aspects juridiques et éthiques des données de santé informatisées, l’e-santé, la bio-informatique et la recherche translationnelle…
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Auteurs : A. Venot, A. Burgun, C. Quantin (Eds)
Editeur : Springer, 2013
ISBN : 978-2-8178-0337-1
La thérapie génique vue par Marina Cavazzana-Calvo
A la tête du département de biothérapie de l’hôpital Necker-Enfants malades, Marina Cavazzana-Calvo a conduit plusieurs essais pionniers de thérapie génique. La lauréate 2012 du prix Irène Joliot-Curie en dresse le bilan dans une vidéo proposée sur le site universcience.tv.
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